Las primeras noticias sobre la existencia de la calle Amargura se remontan al siglo XVI. En ese entonces Amargura era un camino vecinal irregular que partía de la Plaza de San Francisco y llegaba hasta la Ermita de Nuestra Señora del Buen Viaje, que era el templo al que acudían los marinos en busca de ventura antes de hacerse a la mar.
Por varios nombres fue conocida la calle Amargura: el primero de ellos fue el de calle del Humilladero, porque allí se encontraba la Ermita del Humilladero, donde finalizaba la procesión del Vía Crucis. Debido a que durante dicha procesión la calle se cubría de Cruces también se le conoció como calle de las Cruces o de la Cruz Verde - por la que aún se conserva en la intersección de Mercaderes – y del Calvario o de las Cruces del Calvario. También se le conoció durante un tiempo con el nombre de Calle de San Agustín por el convento de igual nombre ubicado en la esquina de la calle Cuba, que luego sería la Iglesia de San Francisco.
Sin embargo el nombre que, finalmente, se impondría sería el de Amargura, también de significado religioso, pues alude al Vía Crucis de la ciudad de Jerusalén el cual se conocía como, de la Amargura.
